Perché il mieloma multiplo smette di rispondere alle cure? È partendo da questa domanda che i ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) di Roma hanno individuato un nuovo meccanismo alla base della resistenza ai trattamenti e, soprattutto, un punto debole del tumore su cui far leva per rendere le terapie più efficaci nel tempo.
Lo studio ha dimostrato che le cellule del mieloma utilizzano la proteina NRF1 come una sorta di “centralina di comando”, capace di aiutarle a riorganizzarsi quando vengono colpite dai farmaci e a diventare progressivamente resistenti alle cure. Il ruolo chiave di NRF1 è emerso dall’analisi di campioni di pazienti ed è stato poi confermato nei modelli sperimentali, nei quali il blocco di questo meccanismo ha portato a una riduzione significativa della massa tumorale e a un aumento della sopravvivenza.
I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Blood, mostrano come sia possibile colpire un bersaglio finora considerato non trattabile, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche contro una malattia che, nonostante i progressi, resta ancora oggi difficile da curare. Si tratta di un esempio concreto di ricerca traslazionale, capace di portare le scoperte dal laboratorio all’applicazione clinica con l’obiettivo di offrire nuove opportunità di cura contro un tumore complesso e ostico.
Lo studio è stato coordinato dal ricercatore Giacomo Corleone e da Maurizio Fanciulli, direttore del laboratorio di Espressione Genica e Modelli Oncologici dell’IRE.
Il mieloma multiplo è un tumore del sangue che colpisce le plasmacellule del midollo osseo. In Italia si stimano circa 6.000 nuove diagnosi ogni anno. Negli ultimi anni le terapie hanno consentito di allungare la sopravvivenza dei pazienti, ma il mieloma resta una malattia cronica, caratterizzata da ricadute e da una progressiva resistenza ai trattamenti.
“Uno dei pilastri della terapia – spiega Maurizio Fanciulli – è il bortezomib, un farmaco che blocca il proteasoma, il sistema di ‘smaltimento dei rifiuti’ delle cellule. Il problema è che, col tempo, le cellule tumorali imparano ad aggirare questo blocco. Quando il proteasoma viene inibito, NRF1 entra in azione e aiuta le cellule a riorganizzarsi e a tollerare l’accumulo di proteine, riuscendo così a sopravvivere anche in presenza del farmaco”.
“NRF1 è una proteina difficile da colpire con i farmaci tradizionali – prosegue Giacomo Corleone, co-autore dello studio – ma la nostra ricerca ha individuato un punto debole: una sequenza di DNA che funziona come un interruttore e ne regola l’attività. Agendo su questo interruttore con molecole antisenso, già utilizzate in altri ambiti della medicina, siamo riusciti a ridurre l’attività di NRF1, rallentare la crescita del tumore e potenziare l’effetto del bortezomib”.
“Il valore di questa scoperta – conclude Giovanni Blandino, Direttore Scientifico facente funzione dell’IRE – non è solo nel bersaglio molecolare identificato, ma nel metodo. Campioni di pazienti, analisi genomiche avanzate, esperimenti funzionali, validazione in modelli animali. È il percorso completo della ricerca traslazionale, che trasforma un’intuizione biologica in una strategia terapeutica concreta”.
Come sottolineato anche in un commento scientifico pubblicato su Blood, questo studio apre la possibilità di colpire bersagli finora considerati non trattabili con i farmaci, agendo non direttamente sulle proteine ma sui meccanismi che ne regolano l’attività.
La ricerca è frutto di una collaborazione multidisciplinare che ha coinvolto diverse unità di ricerca e cliniche dell’Istituto Regina Elena, dell’Istituto Dermatologico San Gallicano, dell’Università Sapienza di Roma e di altri centri italiani. Un ringraziamento particolare va alle Unità di Ematologia degli IFO, dell’Ospedale Sant’Eugenio e del Campus Biomedico per il contributo clinico, e alla Fondazione AIRC per il sostegno.
